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martes, mayo 30, 2006

 

Algunas consideraciones y actualizaciones sobre el tratamiento de la ELA

Dra. Laura Pirra (Médica neuróloga. Sección de Enfermedades Neuromusculares- servicio de Neurología- Centro Neurológico del Hospital Francés de Buenos Aires)


Tema: Algunas consideraciones y actualizaciones sobre el tratamiento de la ELA


GENERALIDADES:

Para realizar un movimiento, como mover un brazo, caminar, tragar o respirar, entre otros, el cerebro debe enviar una orden hacia los músculos involucrados con esa actividad. Para ello cuenta con un grupo de células nerviosas ubicadas en el cerebro, llamadas Neuronas Motoras Superiores, las que constituyen el primer nivel en el circuito motor, por lo que también se las denomina Neuronas Motoras Primarias. Estas Neuronas motoras primarias se conectan y envían señales, a través de un mecanismo denominado Sinapsis, a otras neuronas ubicadas en la medula espinal, la cual se encuentra dentro de la columna vertebral, a las que llamamos Neuronas Motoras Inferiores o Neuronas motoras secundarias. Estas últimas Neuronas establecen contacto con los músculos a través de largas prolongaciones que se reúnen formando los nervios periféricos. Es decir que la orden se origina en el cerebro, viaja por la médula y los nervios periféricos para luego arribar a los músculos que ejecutarán la orden original.

TIPOS DE ENFERMEDAD DE NEURONA MOTORA:

Las enfermedades de la Neurona Motora pueden afectar exclusivamente a las neuronas Motoras Superiores (ubicadas en el cerebro), como es el caso de la Esclerosis lateral primaria (ELP), o selectivamente a las Neuronas Motoras Inferiores (ubicadas en la medula espinal), como por ejemplo las Atrofias espinales, o pueden afectar ambos grupos de neuronas, Superiores e Inferiores, como en el caso de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Existen otros tipos de neuronas en el cerebro y la medula espinal, como las que movilizan los ojos, las que transportan la sensibilidad o las que procesan la memoria, las que no son afectadas en este grupo de enfermedades.

SINTOMAS EN LA ELA:

Los síntomas van apareciendo gradualmente a medida que se enferman las neuronas motoras, entre ellos podemos mencionar la Atrofia muscular (disminución del volumen de los músculos), la Debilidad muscular (disminución de fuerza), las Fasciculaciones (contracciones involuntarias de algunas fibras musculares, dando la apariencia de “latidos”), los Calambres (contracciones dolorosas e involuntarias de un músculo, de breve duración, ocasionando un acortamiento transitorio del mismo), la Espasticidad (aumento del tono muscular, lo cual es percibido como “rígido o duro”), los Trastornos deglutorios (dificultad para tragar los alimentos y los líquidos), la Disartria (dificultad en el habla), el Aumento de la salivación, los Signos Pseudobulbares (llanto y risa inmotivada) y la Insuficiencia respiratoria (dificultad para respirar).
Dependiendo del músculo inicialmente afectado, será donde aparecerá primero la sintomatología.
Los pacientes no tienen trastornos de la sensibilidad como tampoco alteraciones intelectuales.


CAUSAS DE LA ELA:

Aproximadamente de 5 a un 10 % de los pacientes que padecen ELA tienen antecedentes familiares de la enfermedad y corresponden a formas Familiares o Hereditarias y el 90 a 95% restante representan formas Esporádicas (No Hereditarias) de la enfermedad.

Dentro de las formas hereditarias un 20% presentan una alteración (mutación) en el gen (contenido en un cromosoma) que posee la información (codifica) para la producción de una proteína (enzima) llamada Superoxidodismutasa 1 (SOD1). Esta proteína tiene una función dentro de las neuronas motoras, de modo que cuando falta, la neurona muere, siendo esta la causa de la enfermedad. En el 80% restante de las formas Hereditarias aún no se conoce la proteína faltante.

En las formas Esporádicas (no hereditarias) la causa que produce la enfermedad aún no se conoce, es decir que aún no se sabe por qué las neuronas motoras comienzan a degenerar, pero hubo y hay en la actualidad muchos estudios en curso que intentan descubrir la o las causas que provocan la ELA.
Recientemente el profesor Ian Wilmut (quien clonó a la oveja Dolly) en Edimburgo y el profesor Chris Shaw en Londres, solicitaron autorización para clonar embriones humanos para ser usados en la investigación de las causas de las enfermedades de las neuronas motoras, con el objetivo de saber que ocurre en los estadíos tempranos de la enfermedad para poder generar nuevas estrategias de tratamiento.
Aunque no se conoce la causa, se conocen algunos mecanismos que conducen a la degeneración (muerte) de las neuronas motoras en la ELA, uno de ellos y el más relevante hasta la fecha involucra al Glutamato. El Glutamato es una sustancia química (neurotransmisor) que utilizan la neuronas para comunicase entre sí a través de un mecanismo llamado sinapsis. Por alguna razón, aún no bien establecida, en la ELA las neuronas motoras se tornan muy vulnerables al Glutamato, por lo que esta sustancia las daña hasta matarlas.
La posibilidad de identificar y conocer mejor las causas y mecanismos involucrados en el desarrollo de esta enfermedad podría proporcionarnos mejores herramientas para un tratamiento más eficaz, dirigido no solo a controlar los mecanismos sino a combatir la causa o a desarrollar medidas preventivas.

DIAGNÓSTICO EN LA ELA:

El diagnóstico de esta enfermedad es fundamentalmente clínico apoyado por la Electromiografía. Es decir que se basa en el reconocimiento de los síntomas y signos de afectación de la Neurona Motora Superior e inferior y esto solo se logra con un cuidadoso interrogatorio y un prolijo examen neurológico. La electromiografía puede ser de utilidad para detectar signos de compromiso de neurona motora inferior en músculos aún no afectados clínicamente (permitiéndonos conocer la diseminación de la enfermedad).
No existe ningún marcador biológico, es decir, ningún elemento que pueda ser medido o detectado en la sangre ni en ningún otro fluido corporal que permita hacer el diagnóstico de ELA.
Los estudios por imágenes como la Resonancia magnética nuclear o la Tomografía computada tampoco pondrán de manifiesto alteraciones específicas para esta enfermedad, solo nos permiten excluir otras enfermedades que pudieran manifestarse con síntomas de compromiso de neurona motora como en el caso de lesiones medulares, o intracraneales y no siempre es necesaria su realización, reservándoselos solo para cuando existe dudas en el diagnóstico.
Actualmente existen criterios clínicos y electromiográficos para el diagnóstico de la ELA, los cuales fueron establecidos por un grupo de expertos en enfermedades neuromusculares reunidos por la Federación Mundial de Neurología en El Escorial, España, en 1990. Estos criterios son revisados cada 4 años y se modifican de acuerdo a los nuevos conocimientos y avances aportados por la investigación.
Las últimas modificaciones se realizaron en el año 1998 en una reunión similar en Airlie (USA).
En algunas ocasiones el diagnóstico puede resultar dificultoso debido a que el inicio de la enfermedad algunos pacientes manifiestan solo signos de compromiso de la neurona motora superior o inferior pero no combinan ambos elementos como es requerido por los criterios para el diagnóstico de ELA, en estos casos deben realizarse otros exámenes para excluir otras enfermedades.


TRATAMIENTO EN ELA:

No existe en la actualidad un tratamiento que permita curar esta enfermedad. Pero debemos destacar “que una enfermedad no sea curable no quiere decir que no sea tratable”. Si pensamos un poco podremos ver que en la medicina la mayoría de las enfermedades son tratables pero no curables, por ejemplo un paciente con hipertensión arterial necesitará tomar diariamente una medicación para controlar su tensión arterial y si deja el tratamiento lo que mas probablemente ocurra es que nuevamente presente hipertensión arterial, es decir que este paciente es tratado pero no curado. Sí, a diferencia de otras enfermedades, en la ELA aún no se ha logrado un tratamiento etiológico, es decir un tratamiento de la causa, que permita detener la evolución de la enfermedad, actualmente se emplean fármacos que tratan de controlar mecanismos involucrados en la producción de la enfermedad sin lograr aún, a pesar de los múltiples esfuerzos realizados, detener el avance la enfermedad. A este tipo de tratamiento que actúa sobre estos mecanismos lo llamamos Específico, para diferenciarlo del tratamiento Sintomático el cual es dirigido a mejorar los síntomas del paciente y con ello su calidad de vida. Existen muchos medicamentos y procedimientos que pueden aliviar los síntomas que ocasiona la enfermedad como los calambres, el exceso de salivación, la Espasticidad, los problemas deglutorios, respiratorios, etc.
El único fármaco que ha sido aprobado para el tratamiento específico de la ELA, en Argentina y en el resto del mundo es el Riluzole, el cual actúa bloqueando la acción del Glutamato disminuyendo la progresión de la enfermedad, es decir que el Riluzole no cura pero logra retardar la enfermedad. Su efectividad ha sido demostrada mediante estudios correctamente diseñados y controlados.

Muchas otras drogas para el tratamiento de la ELA se encuentran actualmente en desarrollo tales como:

- Neurodex: es una combinación de dos drogas (Dextrometorfan y Sulfato de quinina). Se está estudiando su eficacia para controlar los síntomas Pseudobulbares (llanto y risa inmotivada, explosiva) en pacientes con ELA. Estudios previos ya han demostrado que el Neurodex disminuye estos episodios.

- Celecoxib: es un inhibidor de una enzima llamada ciclooxigenasa-2 (COX-2), que ya ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea. La COX-2 interviene en la producción de una sustancia llamada Prostaglandina y esta sustancia estimularía a un grupo de células llamadas Astrocitos, los cuales tienen una función de sostén de las neuronas, para aumentar la liberación de Glutamato, el cual como ya hemos mencionado tiene un efecto tóxico para la neuronas motoras, y además esta enzima induciría la formación de radicales libres, los que también resultan dañinos para las neuronas. Se están desarrollando ensayos terapéuticos para tratar de comprobar si esta droga tiene un efecto neuroprotector, disminuyendo el rango de progresión de la enfermedad.

- Tamoxifeno: es una molécula antiestrogénica, utilizada actualmente para el tratamiento del cáncer de mama. El interés en esta droga como tratamiento para la ELA sobrevino cuando se observó que pacientes con ELA y cáncer de mama, tratadas con Tamoxifeno mostraba una forma mas leve de ELA. Un posible mecanismo por el cual podría provocar este efecto es por la inhibición de una enzima involucrada en producción de Glutamato. Actualmente este estudio se encuentra abierto, incluyendo pacientes para ser tratados con esta droga.

- IGF-1(Factor de crecimiento similar a la insulina): es una sustancia que colabora con el crecimiento de las neuronas. Actualmente se encuentra en estudio y la recibe un numeroso grupo de pacientes en forma subcutánea. El objetivo es determinar si enlentece la progresión de la debilidad en pacientes con ELA. Aún no existen resultados concluyentes.

- Creatina: es una sustancia que mejora la producción de energía en el músculo y estudios en animales han demostrado un efecto neuroprotector. Varios estudios con Creatina en humanos administrada por vía oral se encuentran actualmente en curso.

- Minociclina: muchas células de nuestro cuerpo cuando envejecen o para ser recambiadas son eliminadas por un mecanismo de muerte celular programada llamado apoptosis. La apoptosis es una cascada de eventos que ocurren en las células en los que intervienen enzimas llamadas caspasas, entre otras. La Minociclina es un antibiótico que inhibe a estas enzimas caspasas interviniendo en los mecanismos de apoptosis con lo que se podría retrasar la muerte Neuronal. Ya se ha evidenciado un efecto positivo en animales de laboratorios en los que se le provocó artificialmente una enfermedad de neurona motora. Su estudio en humanos con ELA ha comenzado recientemente.

- Indinavir: es una droga antiviral utilizada actualmente para el tratamiento del HIV. Su mecanismo de acción aún no está muy claro pero parece intervenir en los mecanismos de Apoptosis (muerte celular programada). En pacientes con HIV que desarrollan un síndrome similar a la ELA, este responde al tratamiento con Indinavir. Actualmente se intenta determinar si esta medicación actuaría enlenteciendo la progresión de la ELA en general.

- Antioxidantes: hay evidencias de que en la ELA existe un aumento en la producción de sustancias con acción oxidante que son tóxicas para las neuronas. Por tal motivo se diseñaron estudios donde se evaluó el efecto de sustancias antioxidantes como la vitamina E y C, sin demostrar hasta la fecha un claro beneficio en su empleo.


- Buspirona: es una medicación utilizada comúnmente para estados de ansiedad. Existen evidencias de que los Factores neurotróficos (sustancias que colaboran con el crecimiento y mantenimiento de las neuronas) pueden ser beneficiosos en la ELA. En cuanto al mecanismo de acción de la Buspirona, parece estimular la actividad de Factores neurotróficos endógenos (del propio cuerpo) como el Factor de crecimiento nervioso y el Factor de crecimiento derivado del cerebro. Ya ha demostrado en animales de laboratorio con enfermedad de neurona motora mejorar la función respiratoria. Actualmente está siendo probada en pacientes con ELA.

- Neotrofin: Aún está siendo probado en animales con enfermedades degenerativas como la ELA. Actúa regulando la producción de factores de crecimiento neurotróficos, los cuales son esenciales para el crecimiento, maduración y sobrevida de las células nerviosas. Cuando se encuentran en concentraciones apropiadas, estos factores protegen a las células nerviosas contra el daño producido por enfermedades degenerativas, pero no serían producidos espontáneamente por el sistema nervioso en cantidades suficientes como para ser efectivo en estas condiciones. No hay aún evidencias sobre su efectividad en la ELA.

- NAALADasa: es una enzima que convierte a una sustancia producida en el cerebro en glutamato el cual, como se mencionara anteriormente, tiene un efecto tóxico sobre las neuronas. Se piensa que inhibiendo a esta enzima se reducirían los niveles de glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Aún está siendo probado en cultivos celulares de laboratorio.

Otras posibilidades terapéuticas en desarrollo:

Se encuentran en desarrollo varios estudios en animales y en humanos con Células Madres (Stem cells). Las células madres son células que tienen la capacidad de multiplicarse y transformarse en múltiples tipos de células especializadas como en células de la sangre, hueso, músculo, sistema nervioso.
Se está investigando la posibilidad de colocar células madres en el sistema nervioso e inducirlas a diferenciarse en aquellas células nerviosas dañadas, como en neuronas motoras en el caso de la ELA.
Estas células se pueden obtener de embriones de muy pocos días llamados Blastocistos, de personas adultas (existen células madres en el hígado, medula ósea, piel, corazón, riñón y sistema nervioso) y de sangre de cordón umbilical.
El descubrimiento de células madres capaces de transformarse en neuronas ha abierto una nueva puerta en la reparación cerebral a través del transplante de células madres (embrionarias o adultas) o estimulación de células madres endógenas, es decir residentes en el cerebro adulto, las que serían inducidas a diferenciarse en el tipo neuronal necesario de acuerdo a la patología existente.
Aún los resultados son controvertidos y se requiere de mas investigación para determinar si estas fuentes de células madres pueden ser útiles para la terapéutica en ELA ya que las neuronas motoras tienen un gran desafío para formar conexiones con su blanco (músculo), dado que una vez colocadas en su sitio (cerebro, medula espinal) deben generar prolongaciones (axones) que deben recorrer una gran distancia para llegar hasta los músculos, además el mecanismo de muerte celular en la ELA es poco claro y no se sabe si las células madres transplantadas pueden ser resistentes a la misma fuente de daño que causa la muerte de las neuronas motoras.

Fuente:
http://www.calmo.org.ar

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