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jueves, mayo 24, 2007

 

Misterios moleculares de las enfermedades neurodegenerativas

Misterios moleculares de las enfermedades neurodegenerativas
Los trastornos neurológicos crecerán en todo el mundo
Mientras un equipo de neurólogos de la Universidad de Florida anuncia una futura vacuna contra el Alzheimer, la revista Neurology publica varios estudios en los que se pronostica un incremento de las enfermedades neurodegenerativas. José Antonio López Guerrero, director de programas de Cultura Científica de la UAM, recorre las pistas moleculares sobre las que se desarrollan la Esclerosis Lateral Amiotrófica, Huntington, Alzheimer y Parkinson.

Han pasado seis años desde que se hiciera público el borrador del genoma humano. Desde entonces, sin prisa pero sin pausa, han ido desvelándose mucho de los misterios moleculares que subyacen tras la variabilidad genética del hombre. Después de observarse que intentos por incrementar el color de unas petunias conseguían el efecto contrario mediante un fenómeno posteriormente conocido como silenciamiento génico, Fire y Mello, recientemente reconocidos por la Academia Sueca con el Nobel de Medicina sentaban las bases, estudiando un gusano de menos de 1.000 células, de un proceso vital de regulación de la expresión génica basado en el RNA interferente.

Asimismo, en estos últimos años han ido determinándose los genes responsables de las más variadas manifestaciones de nuestra existencia: susceptibilidad a la obesidad, diferentes tipos de tumores, esquizofrenia, depresión o, incluso, la mayor o menor capacidad para la danza y el ritmo. Hemos descubierto que nuestra secuencia génica apenas nos separa un 0.5% de nuestros primos cercanos neandertales o que tampoco nos alejamos genéticamente tanto como podría parecer de algunos equinodermos que divergieron de nuestra rama evolutiva hace ya 500 millones de años. También observamos que podríamos tener, tal y como se ha visto en plantas, genes capaces de revertir su fenotipo y recuperarse de una posible mutación mediante transmisión hereditaria no mendeliana; que las modificaciones epigenéticas (no reflejadas directamente en las secuencias nucleotídicas) son el vínculo de unión entre el siempre imprevisible ambiente y nuestro determinismo genético que explicaría un gran número de patologías o que, finalmente, la mayor variabilidad genética entre los humanos estriba en la adición o disminución del número de copias de fragmentos de genes, genes, grupos de éstos o segmentos cromosómicos.

Sin embargo, si en algo sigue la ciencia gateando en la oscuridad, a pesar del extremo interés científico y social, es en el establecimiento molecular de la etiología de la mayoría de las enfermedades denominadas autoinmunes (diabetes, artritis reumatoide, lupus o algunos tipos de anemias, por ejemplo) o de la mayoría de las neuropatologías más conocidas: Alzheimer, Parkinson o Esclerosis Múltiple (esta última es, además, enfermedad autoinmune). Centrándonos en estas últimas, diferentes factores ambientales están siendo intensamente estudiados como posibles potenciadores o supresores del desarrollo neurodegenerativo: desde el contacto prolongado con aluminio, el efecto de otros iones como zinc o cobre, traumatismos, sexo, por supuesto la edad, o algunos agentes biológicos como bacterias (Borrelia, Clamidia...) y virus (HSV-1, HHV-6, EBV, VIH...). Eso sí, según algunos estudios recientes, cantidades moderadas de cerveza o vino podrían desplegar algún efecto beneficioso como protectores del estrés oxidativo inherente a muchos de estos procesos degenerativos. Ahora bien, si nos centramos en aspectos moleculares específicos que determinen condicionantes genéticos de algunas de las principales enfermedades neurodegenerativas, podríamos recurrir al excelente trabajo de recopilación llevado a cabo por el grupo de Bossy-Wetzel, del Centro de Neurociencia y Envejecimiento de La Jolla (California), publicado en la prestigiosa revista Nature Medicine:

Alzheimer
Esta temida pandemia del siglo XXI de los países industrializados, se caracteriza por la pérdida selectiva de neuronas del hipocampo y corteza cerebral; daño que el doctor Alois Alzheimer visualizó, hace ahora un siglo, como las estructuras denominadas placas amiloides y ovillos neurofibrilares intracelulares de la proteína hiperfosforilada tau. Mutaciones en los genes de la proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2), implicadas todas ellas en la producción de los productos tóxicos A 40 y A 42, constituyentes de las placas amiloides o seniles, están decididamente implicadas en la forma más precoz (familiar) de la enfermedad. Por su parte, el genotipo ApoE4 (proteína implicada en el transporte de lípidos) estaría significativamente relacionado con la versión esporádica, más frecuente. Estudios recientes, no exentos de controversia, sugieren que la infección por el virus herpes (HSV-1) podría sinergizar con ApoE4 en su capacidad amiloidogénica, incluso mediante un mecanismo de mimetismo molecular. Sea como fuere, el que los signos histológicos descritos hace 100 años sean la causa o el efecto de un proceso patológico previo está lejos de ser aclarado. Modelos de ratones transgénicos “humanizados” con algunos de estos genes –o aquellos relativos al ciclo celular de HSV-1– ayudarán a descifrar la cascada de acontecimientos moleculares que conducen a la demencia de un buen número de nuestros mayores (y no tan mayores).

Parkinson
A pesar de los tímidos pero decididos avances que se están produciendo en el campo de la terapia génica y celular tratando de paliar la deficiencia en el neurotransmisor dopamina, signo principal en los pacientes con esta enfermedad, muchas son las lagunas moleculares sobre su inicio y desarrollo. La enfermedad de Parkinson es el desorden neurodegenerativo de movimiento más común causado por la degeneración progresiva y selectiva de un grupo de neuronas dopaminérgicas y la aparición de unos complejos constituidos por proteínas fibrilares “defectuosas” denominados cuerpos de Lewy. Estas estructuras podrían estar formadas por las proteínas alfa–sinucleína (función desconocida), parkina (favorece la degradación de otras proteínas) y otros neurofilamentos. Tal y como ocurriría con Alzheimer, problemas de homeostasis con algunos metales, aumento del estrés oxidativo o disfunción mitocondrial podrían jugar un relevante papel en la etiología de esta enfermedad, que podría presentar, incluso, una manifestación mucho más precoz (juvenil). Tal y como se ha observado en los casos familiares del trastorno, mutaciones en los genes de algunas de las proteínas señaladas anteriormente –PARK1, que codifica alfa-sinucleína o PARK2, para parkina– así como otros estudiados (PARK6, PARK7 o PTEN) conferirían mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Huntington
Esta trágica enfermedad heredable de forma autosomal dominante, que afectaría a 1:10.000 de la población, está causada por la repetición específica de la secuencia CAG del gen de la huntingtonina, que generaría una cola de poliglutamina. La severidad de la enfermedad dependerá del número de copias; por encima de las 40, la toxicidad provocará la pérdida de las neuronas en el striatum y corteza cerebral. La huntingtonina, aunque ubicua, no tiene un papel muy definido –podría estar implicada en transporte vesicular, endocitosis, excitación sináptica o actividad mitocondrial– y está presente especialmente en la membrana, citosol, microtúbulos, mitocondrias y núcleo de las neuronas. Las colas de poliglutamina provocarían su cambio conformacional para favorecer la aparición de un agregado proteico que, según algunos indicios, podría originar problemas transcripcionales o unirse e inhibir elementos tan importantes para el normal funcionamiento celular como la proteína de unión a CREB, p53 o Sp1.

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
Esta enfermedad se manifiesta como una degeneración de las neuronas motoras que provoca debilitamiento y deterioro progresivo muscular concluyendo en parálisis y muerte. En un porcentaje pequeño de casos, pero valioso para el estudio molecular, se ha visto una implicación clara del gen que codifica SOD-1 (superóxido dismutasa), cuya mutación tendría consecuencias tóxicas para las neuronas motoras desconociéndose, como en los casos anteriores, el mecanismo preciso. Finalmente, la forma esporádica de la enfermedad (la mayoría de los casos) podría estar marcada por el aumento de la entrada de calcio en las neuronas debido a un fallo en la edición del RNA de una subunidad del receptor del glutamato.

De lo descrito anteriormente se desprenden varias conclusiones: el proceso molecular responsable del origen y desarrollo de los desórdenes neurodegenerativos descritos es, en virtud de lo estudiado hasta la fecha, muy complejo; la relación directa entre las mutaciones genéticas encontradas en dichas enfermedades y el desencadenamiento tóxico subsiguiente continúa siendo controvertido; la relación directa o indirecta entre estas mutaciones y factores epigenéticos y ambientales implicados dista mucho de estar dilucidada. Por ello, las nuevas terapias a desarrollar deberán considerar, en su conjunto, todos estos factores aunque se desconozca su protagonismo último. Conociendo todos los jugadores implicados, y con la mirada puesta en la posible prevención, cobraría todo su sentido el diagnóstico precoz. En caso contrario, y si al menos se determina el papel primordial de determinadas mutaciones genéticas, siempre se estaría en disposición de recurrir a la terapia más preventiva de todas: la selección de embriones mediante diagnóstico preimplantacional.

José Antonio LÓPEZ GUERRERO

Fuente:
http://www.elcultural.es

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