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miércoles, junio 28, 2006
LIII Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurologia
LIII Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología
1.- Indicaciones y manejo de terapéutico de las inmunoglobulinas humanas
La exposición fue llevada a cabo por el Dr. J. A. Martínez-Matos de Barcelona y de toda ella voy a destacar los puntos más interesantes que conciernen a la ELA.
Lo que más cabe destacar de estos tratamientos es que no se ha demostrado un efecto totalmente beneficioso para la ELA. Este tratamiento está indicado preferentemente para los enfermos de la enfermedad de Guillain-Barré.
Los efectos de las inmunoglobulinas se pueden resumir en:
- Inhibición del complemento
- Inhibición de las citoquinas
- Inhibir la acción del receptor de Fc
- Modula la acción de los linfocitos tipo T
- Inhibición de la acción de los autoanticuerpos
De todos estos efectos cabe destacar la inhibición de la acción de las citoquinas que provocan la bajada de los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Pues se sabe que en pacientes de ELA, con motoneuronas enfermas, este TNF-alfa actúa sobre ellas activando la vía de muerte celular por apoptosis. Si por medio de las inmunoglobulinas puede disminuir esta vía de muerte neuronal, puede ser una posibilidad de tratamiento terapéutico. Falta saber hasta qué punto pueda tener un beneficio.
2.- Perspectivas terapéuticas actuales de tratamiento en la ELA
La conferencia fue dada por el Dr. Luis Varona del Hospital de Basurto en Bilbao. De ella ha sido extraída los datos más interesantes.Hasta ahora sólo se está siguiento un tratamiento sintomático y paliativo (ALS Sup 4, Vol 1, 2000).
En 1993 se encontró la primera relación entre la mutación con la SOD-1 y la ELA, y con ello con el estrés oxidativo, excitotoxicidad, elevados niveles de Glutamato y de iones Calcio. Por estos conocimientos se desarrolló el Riluzol.
Luis Varona apuesta por los 60.000 enfermos de ELA que existen en el mundo y afirma que “la ELA es un buen campo de pruebas para otras enfermedades neurodegenerativas” y las razones que da son las siguientes:
- una medición sencilla, pues se puede medir fácilmente la cantidad de fuerza.
- un fácil diagnóstico frente a otras enfermedades neurodegenerativas, pues no es necesario una autopsia para confirmar.
- Hay una historia natural muy rápida
- En muchos existe un déficit genético, ello hace fijar una fisiopatología concreta.
Existen muchos fármacos que se han probado para actuar contra la ELA y, aunque se han obtenido buenos resultados con animales de experimentación, al trasladar estas pruebas en humanos han fracasado. La lista de medicamentos probados sin éxito hasta ahora son los siguientes:
- CNTF; GDNF; BDNF; IGF-1; Interferón-beta; Acetil cisteína; Selegilina; Lamotrigina; Gabapentina; y Vitamina E.
La gabapentina no sirve para la ELA, ni tampoco para paliar los síntomas, (Neurology 2001; 56:826-827). Sin enbargo, resulta un modelo de ensayo clínico muy bien hecho, según Luis Varona.
Para la vitamina E, no existen tan buenos resultados como se registraron para los animales, aunque parece tener un discreto efecto, y se sigue aconsejando su uso. (ALS 2001; 2:9-18).
Las razones por las que han podido fracasar estos ensayos pueden ser las siguentes:
- modelo animal poco adecuado
- las rutas de administración no han sido las mejores
- mal diseño de ensayos
- no tener demasiado en cuenta la supervivencia y calidad de vida
A la hora de establecer un ensayo clínico hay que tener en cuenta las medidas de calidad de vida como los cuestionarios estándar (ALSA Q40, MND Coping, etc.). También sería interesante poder cuantificar el número de unidades motoras que entran en juego por cada estimulación (ALS 2000, 1:71-82).
Existen varios ensayos clínicos que se están llevando a cabo para saber si determinados medicamentos tienen algún efecto en el avance de la enfermedad de la ELA:
· COX-2: Es un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa-2. En médula espinal de pacientes con ELA, se ha visto que está muy aumentada. Ahora mismo se está probando en humanos.
a.- Administración de Celebrex, en 300 pacientes en USA, durante 12 meses, con el Riluzól permitido. Se están utilizando dosis de hasta 800 mg, demasiado altas. En algunos pacientes de edad avanzada y delicados del corazón, está produciendo problemas cardiovasculares.
· Mitocondria: Se postula que pueda encontrarse el ADN mitocondrial dañado y por ello disminuye la actividad enzimática de la mitocondria en la producción de energía y también por la cantidad de radicales libres producidos. Todo ello queda por demostrar.
a.- Creatina: En animales tiene un efecto neuroprotector, aumentando la supervivencia en ratones transgénicos con enfermedad similar a la ELA (J Neurol Sci, 191:139-144). En humano se ha demostrado que aumenta el rendimiento muscular en los primeros estadíos de la enfermedad. Se están llevando a cabo 3 ensayos clínicos con pacientes de ELA.
b.- Coenzima Q10: Se han detectado niveles más bajos de los normales en pacientes con ELA que en personas sanas. Hay dos ensayos clínicos en Nueva York.
· Topiramato: Se trata de una sustancia antiglutamato. Se está haciendo un ensayo clínico en el que participan 22 centros durante un año en 300 pacientes. De momento no existen datos sobre resultados.
· Buspirona: Es un medicamento que activa los receptores de factores neurotróficos, es un agonista del 5-HTDA. Parece que aumenta la capacidad respiratoria.
· Oxandrolona: Es un potente anabolizante, por lo que mentiene el peso y la masa muscular en pacientes de ELA durante más tiempo. Es una sustancia segura. Tiene tendencia a mantener el peso, la capacidad vital y la fuerza proximal durante más tiempo.
Virus
a.- Enterovirus: Se han encontrado este tipo de virus en pacientes de ELA, según un trabajo publicado, pero también se han publicado otros trabajos negando este punto. Por lo que de momento la comunidad científica y médica no acepta esta hipótesis de trabajo como causante de la ELA.
b.- HIV: Determinadas veces, el virus del SIDA, ataca a las neuronas motoras produciendo una sintomatología parecida a la ELA, sin embargo, ésta desaparece tras tratamiento antirretroviral (triple terapia).
c.- Indinavir (Crisiván): Es un medicamento que penetra muy bien en el sistema nervioso central. Se está estudiando un posible efecto antiapoptótico sobre el linfocito T4. Este efecto podría beneficiar a la motoneurona impidiendo que muera.
Apoptosis
a.- Caspasas: Se trata de unas proteínas cuya activación va a provocar la muerte de las neuronas motoras. Se está buscando interrumpir esta vía para evitar la muerte de estas células
b.- Bcl-2: Se trata de una sustancia que es capaz de interrumpir la muerte de las neuronas inhibiendo indirectamente la expresión de genes de apoptosis.
c.- Minociclina: Se está llevando a cabo un ensayo clínico en la Universidad de Nuevo México en USA. Se trata de una sustancia que inhibe a las caspasas y la acción de la enzima óxido nítrico sintasa, implicada esta última en mecanismos de oxidación celular.
· Factor neurotrófico
a.- IGF-1: Se trata de una sustancia que se ha visto que está muy reducida en enfermos de ELA. Se realizaron dos ensayos clínicos en USA y en Europa, en el primero dio resultados beneficiosos y en el segundo, malos resultados. Por ello se ha decidido hacer otro ensayo de nuevo que lo está llevando a cabo en USA.
Tamoxifen: Se trata de un antiestrógeno. Sólo se ha visto su efecto en modelos animales. En éstos demora el inicio y progresión en la enfermedad.
Desarrollo preclínico
a.- Neotrofin: Actúa como agonista de factores tróficos.
b.- Inhibidor de NAALADasa: Es un inhibidor de glutamato a nivel presináptico.
c.- Inhibidor de CNGF
Cóctel terapéutico
- Riluzol; Antioxidante; Inhibidor de la COX-2; Factores neurotróficos; Creatina; CoQ10; Oxandrolona + ejercicio; Buspirona; Antiviral; y Anticaspasas.
Células madre
Se ha conseguido aislar células madre de estirpe neural que por medio de factores de crecimiento se puede hacer que se desarrollen para neuronas y astrocitos. De momento se sigue estudiando en modelos animales.
Conclusión
- Consenso en patogenia
- Buen modelo de neurodegeneración
- Límitación del modelo animal
- Realización de más ensayos (sin placebo)
- Consecución de objetivos realistas
- Determinación de marcadores biológicos y fisiológicos
- Administración de terapia combinada racional
- Acelerar la investigación proporciona esperanza
José Clement Serrano
Biólogo
Departamento de Asuntos Científicos
ADELA
Gentileza de Luisa Amelia Moros Cárdenas
1.- Indicaciones y manejo de terapéutico de las inmunoglobulinas humanas
La exposición fue llevada a cabo por el Dr. J. A. Martínez-Matos de Barcelona y de toda ella voy a destacar los puntos más interesantes que conciernen a la ELA.
Lo que más cabe destacar de estos tratamientos es que no se ha demostrado un efecto totalmente beneficioso para la ELA. Este tratamiento está indicado preferentemente para los enfermos de la enfermedad de Guillain-Barré.
Los efectos de las inmunoglobulinas se pueden resumir en:
- Inhibición del complemento
- Inhibición de las citoquinas
- Inhibir la acción del receptor de Fc
- Modula la acción de los linfocitos tipo T
- Inhibición de la acción de los autoanticuerpos
De todos estos efectos cabe destacar la inhibición de la acción de las citoquinas que provocan la bajada de los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Pues se sabe que en pacientes de ELA, con motoneuronas enfermas, este TNF-alfa actúa sobre ellas activando la vía de muerte celular por apoptosis. Si por medio de las inmunoglobulinas puede disminuir esta vía de muerte neuronal, puede ser una posibilidad de tratamiento terapéutico. Falta saber hasta qué punto pueda tener un beneficio.
2.- Perspectivas terapéuticas actuales de tratamiento en la ELA
La conferencia fue dada por el Dr. Luis Varona del Hospital de Basurto en Bilbao. De ella ha sido extraída los datos más interesantes.Hasta ahora sólo se está siguiento un tratamiento sintomático y paliativo (ALS Sup 4, Vol 1, 2000).
En 1993 se encontró la primera relación entre la mutación con la SOD-1 y la ELA, y con ello con el estrés oxidativo, excitotoxicidad, elevados niveles de Glutamato y de iones Calcio. Por estos conocimientos se desarrolló el Riluzol.
Luis Varona apuesta por los 60.000 enfermos de ELA que existen en el mundo y afirma que “la ELA es un buen campo de pruebas para otras enfermedades neurodegenerativas” y las razones que da son las siguientes:
- una medición sencilla, pues se puede medir fácilmente la cantidad de fuerza.
- un fácil diagnóstico frente a otras enfermedades neurodegenerativas, pues no es necesario una autopsia para confirmar.
- Hay una historia natural muy rápida
- En muchos existe un déficit genético, ello hace fijar una fisiopatología concreta.
Existen muchos fármacos que se han probado para actuar contra la ELA y, aunque se han obtenido buenos resultados con animales de experimentación, al trasladar estas pruebas en humanos han fracasado. La lista de medicamentos probados sin éxito hasta ahora son los siguientes:
- CNTF; GDNF; BDNF; IGF-1; Interferón-beta; Acetil cisteína; Selegilina; Lamotrigina; Gabapentina; y Vitamina E.
La gabapentina no sirve para la ELA, ni tampoco para paliar los síntomas, (Neurology 2001; 56:826-827). Sin enbargo, resulta un modelo de ensayo clínico muy bien hecho, según Luis Varona.
Para la vitamina E, no existen tan buenos resultados como se registraron para los animales, aunque parece tener un discreto efecto, y se sigue aconsejando su uso. (ALS 2001; 2:9-18).
Las razones por las que han podido fracasar estos ensayos pueden ser las siguentes:
- modelo animal poco adecuado
- las rutas de administración no han sido las mejores
- mal diseño de ensayos
- no tener demasiado en cuenta la supervivencia y calidad de vida
A la hora de establecer un ensayo clínico hay que tener en cuenta las medidas de calidad de vida como los cuestionarios estándar (ALSA Q40, MND Coping, etc.). También sería interesante poder cuantificar el número de unidades motoras que entran en juego por cada estimulación (ALS 2000, 1:71-82).
Existen varios ensayos clínicos que se están llevando a cabo para saber si determinados medicamentos tienen algún efecto en el avance de la enfermedad de la ELA:
· COX-2: Es un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa-2. En médula espinal de pacientes con ELA, se ha visto que está muy aumentada. Ahora mismo se está probando en humanos.
a.- Administración de Celebrex, en 300 pacientes en USA, durante 12 meses, con el Riluzól permitido. Se están utilizando dosis de hasta 800 mg, demasiado altas. En algunos pacientes de edad avanzada y delicados del corazón, está produciendo problemas cardiovasculares.
· Mitocondria: Se postula que pueda encontrarse el ADN mitocondrial dañado y por ello disminuye la actividad enzimática de la mitocondria en la producción de energía y también por la cantidad de radicales libres producidos. Todo ello queda por demostrar.
a.- Creatina: En animales tiene un efecto neuroprotector, aumentando la supervivencia en ratones transgénicos con enfermedad similar a la ELA (J Neurol Sci, 191:139-144). En humano se ha demostrado que aumenta el rendimiento muscular en los primeros estadíos de la enfermedad. Se están llevando a cabo 3 ensayos clínicos con pacientes de ELA.
b.- Coenzima Q10: Se han detectado niveles más bajos de los normales en pacientes con ELA que en personas sanas. Hay dos ensayos clínicos en Nueva York.
· Topiramato: Se trata de una sustancia antiglutamato. Se está haciendo un ensayo clínico en el que participan 22 centros durante un año en 300 pacientes. De momento no existen datos sobre resultados.
· Buspirona: Es un medicamento que activa los receptores de factores neurotróficos, es un agonista del 5-HTDA. Parece que aumenta la capacidad respiratoria.
· Oxandrolona: Es un potente anabolizante, por lo que mentiene el peso y la masa muscular en pacientes de ELA durante más tiempo. Es una sustancia segura. Tiene tendencia a mantener el peso, la capacidad vital y la fuerza proximal durante más tiempo.
Virus
a.- Enterovirus: Se han encontrado este tipo de virus en pacientes de ELA, según un trabajo publicado, pero también se han publicado otros trabajos negando este punto. Por lo que de momento la comunidad científica y médica no acepta esta hipótesis de trabajo como causante de la ELA.
b.- HIV: Determinadas veces, el virus del SIDA, ataca a las neuronas motoras produciendo una sintomatología parecida a la ELA, sin embargo, ésta desaparece tras tratamiento antirretroviral (triple terapia).
c.- Indinavir (Crisiván): Es un medicamento que penetra muy bien en el sistema nervioso central. Se está estudiando un posible efecto antiapoptótico sobre el linfocito T4. Este efecto podría beneficiar a la motoneurona impidiendo que muera.
Apoptosis
a.- Caspasas: Se trata de unas proteínas cuya activación va a provocar la muerte de las neuronas motoras. Se está buscando interrumpir esta vía para evitar la muerte de estas células
b.- Bcl-2: Se trata de una sustancia que es capaz de interrumpir la muerte de las neuronas inhibiendo indirectamente la expresión de genes de apoptosis.
c.- Minociclina: Se está llevando a cabo un ensayo clínico en la Universidad de Nuevo México en USA. Se trata de una sustancia que inhibe a las caspasas y la acción de la enzima óxido nítrico sintasa, implicada esta última en mecanismos de oxidación celular.
· Factor neurotrófico
a.- IGF-1: Se trata de una sustancia que se ha visto que está muy reducida en enfermos de ELA. Se realizaron dos ensayos clínicos en USA y en Europa, en el primero dio resultados beneficiosos y en el segundo, malos resultados. Por ello se ha decidido hacer otro ensayo de nuevo que lo está llevando a cabo en USA.
Tamoxifen: Se trata de un antiestrógeno. Sólo se ha visto su efecto en modelos animales. En éstos demora el inicio y progresión en la enfermedad.
Desarrollo preclínico
a.- Neotrofin: Actúa como agonista de factores tróficos.
b.- Inhibidor de NAALADasa: Es un inhibidor de glutamato a nivel presináptico.
c.- Inhibidor de CNGF
Cóctel terapéutico
- Riluzol; Antioxidante; Inhibidor de la COX-2; Factores neurotróficos; Creatina; CoQ10; Oxandrolona + ejercicio; Buspirona; Antiviral; y Anticaspasas.
Células madre
Se ha conseguido aislar células madre de estirpe neural que por medio de factores de crecimiento se puede hacer que se desarrollen para neuronas y astrocitos. De momento se sigue estudiando en modelos animales.
Conclusión
- Consenso en patogenia
- Buen modelo de neurodegeneración
- Límitación del modelo animal
- Realización de más ensayos (sin placebo)
- Consecución de objetivos realistas
- Determinación de marcadores biológicos y fisiológicos
- Administración de terapia combinada racional
- Acelerar la investigación proporciona esperanza
José Clement Serrano
Biólogo
Departamento de Asuntos Científicos
ADELA
Gentileza de Luisa Amelia Moros Cárdenas
